Michelangelo, Donatello, Leonardo og Raphael er tilbage for at bekæmpe større og ondere skurke sammen med April O’Neil og en nyankommen: den hockeymaskerede allierede Casey Jones. Efter superskurken Shredder flygter fra fængslet, slår han sig sammen med to dumme håndlangere, Bebop og Rocksteady, for at udløse en djævelsk plan om at overtage verden. Da Turtles forbereder sig på at konfrontere Shredder og hans nye hold, møder de en endnu større trussel med lignende hensigter: den berygtede Krang.