Baseret på Marvel Comics mest utraditionelle anti-helt fortæller Deadpool historien om en tidligere specialenhedsagent, der bliver til lejesoldaten Wade Wilson, som efter at have været udsat for et ondskabsfuldt eksperiment, der efterlader ham med superhurtige helende kræfter, tilegner sig alter egoet Deadpool. Bevæbnet med sine nye evner og en mørk, pervers sans for humor går Deadpool på jagt efter manden, der nær ødelagde hans liv.
