JFK beretter om New Orleans' distriktsadvokat Jim Garrison, som sætter sig for at efterforske mordet på præsident John F. Kennedy i Dallas, Texas, i 1963. Garrison er ekstremt mistroisk over for FBI's officielle forklaring, og det, han allerede ved, samt det han finder ud af, overbeviser ham om, at offentligheden ikke er blevet fortalt hele sandheden.
