Som vi lærte i den seneste sæson, bliver Jane forgiftet af ZIP, stoffet der fra begyndelsen slettede hendes minder. Hendes bror, der også led af sygdommen, søgte efter en løsning og gemte datalagre over hele verden. I 4. sæson følger teamet en række kryptiske spor, der fører til nye forbrydelser og forhåbentligt til en kur for Jane.
