Brothers fortæller historien om en reformeret kriminel (Josh Brolin), hvis forsøg på at leve et lovlydigt liv bliver forpurret, da han genforenes med sin sindstestende tvillingebror (Peter Dinklage) på en tværlandsk roadtrip for livet. Mens de undgår kugler, loven og en dominerende mor undervejs, må de hele deres brudte familieforhold, før de ender med at dræbe hinanden.
